Les anticoagulants (antivitamines K) : indications, types, surveillance, complications, et antidotes

Les traitements antithrombotiques limitent la formation ou l’extension de caillots sanguins. Ils sont habituellement classés en deux groupes selon leurs modes d’actions.

Certains agissent sur l’hémostase primaire en inhibant l’agrégation des plaquettes : les antiagrégants plaquettaires avec comme chef de file l’aspirine. D’autres agissent sur la coagulation du sang en activant des anticoagulants physiologiques ou en inhibant la synthèse des facteurs de coagulation : les anticoagulants (héparine, antivitamine K (AVK), anticoagulants oraux directs (AOD)).

La coagulation repose sur un système de cascade enzymatique qui peut être schématisé comme sur la figure 1 (d’après Joe-Elie Salem, MD, PhD. Ancien chercheur post-doctoral, cardio-oncologie). La synthèse des facteurs de coagulation est hépatique. Il existe une voie extrinsèque et une voie intrinsèque dont l’objectif terminal est la formation de caillots par transformation du fibrinogène soluble en fibrine insoluble. Les médicaments anticoagulants agissent à différents stades de la cascade. Tout l’enjeu de la mise en place d’un traitement anticoagulant repose sur la balance bénéfice-risque entre un risque thrombotique potentiel et un risque hémorragique certain.

La vitamine K est indispensable au bon fonctionnement du corps humain. En effet, elle fait partie intégrante de la cascade de coagulation en permettant la synthèse des facteurs X, IX, VII, II ainsi que les protéines C et S. Elle est apportée principalement par l’alimentation (légumes à feuilles vert foncé comme les choux, épinards, salades).

La vitamine K possède un rôle de cofacteur indispensable à l’action de carboxylation des facteurs. Ils agissent en inhibant la formation des facteurs de coagulation vitamine K dépendants (facteurs X, IX, VII, II). Il est important de comprendre que cette inhibition de la genèse des facteurs de coagulation vitamine K dépendants nécessite du temps.

Cette notion est primordiale car elle explique la raison pour laquelle l’initiation d’un traitement par AVK nécessite une couverture par un autre médicament anticoagulant dans l’attente d’efficacité. Elle explique aussi pourquoi les patients doivent se rendre plusieurs fois au laboratoire d’analyses médicales pour mesure leur taux d’INR (International Normalized Ratio). La surveillance de l’efficacité du traitement s’effectue par la mesure régulière de l’INR qui est une analyse de la voie extrinsèque de la coagulation du sang (temps de Quick ou taux de prothrombine). L’INR cible est le plus souvent autour de 2,5 sauf dans le cas des patients porteurs d’une prothèse valvulaire mécanique mitrale qui nécessite un degré d’anticoagulation supérieur (cible à 3,5). Sur la figure 2, nous pouvons remarquer les différents stades d’action des AVK au sein de la coagulation du sang. 



Depuis l’avènement des anticoagulants oraux directs, les AVK n’ont plus les faveurs des prescripteurs mais demeurent le traitement de référence pour de nombreuses indications.

Les indications actuelles des AVK sont :

• la prévention embolique artérielle dans le cadre de troubles du rythme cardiaque comme la fibrillation auriculaire ou de valvulopathie thrombogène (un corps étranger de type valve biologique nécessite une anticoagulation transitoire tandis qu’une valve mécanique implique une anticoagulation à vie) ;
• le traitement curatif ou préventif (de récidives) de la maladie thromboembolique veineuse.

Un traitement par AVK implique une surveillance rigoureuse de l’INR pour maintenir le taux dans les bornes définies pour un degré d’anticoagulation recherché. Après une surveillance rapprochée lors de l’initiation du traitement, le suivi sera mensuel par le médecin généraliste.

Quels sont les différents médicaments anticoagulants oraux et injectables ?

Pour lutter contre la formation de caillots, plusieurs familles d’anticoagulants existent :

AVK 

Les antivitamines K sont les premiers anticoagulants oraux à avoir été mis sur le marché. Pendant près de 50 ans, ils ont même été les seuls traitements anticoagulants oraux. Ils existent exclusivement sous la forme orale en comprimés. Les traitements AVK actuellement prescrits en France sont :

• la Warfarine (Coumadine) ;
• le Previscan (Fluindione) ;
• l’acénocoumarol (Sintrom ou Mini-sintrom).

Les différents AVK ont tous des points communs comme une excellente biodisponibilité et un même métabolisme hépatique (cytochrome P450). En revanche, ils se différencient par leur demi-vie d’élimination (9-10 heures pour l’acénocoumarol alors qu’elle approche les 40 heures pour la Warfarine) qui va conditionner d’une part le relais anticoagulant pour encadrer une chirurgie et d’autre part le risque prolongé de saignement lors d’un surdosage.

Héparine 

L’héparine se lie et active l’antithrombine III provoquant une inhibition de la thrombine et du facteur Xa. Ainsi l’héparine n’a pas d’action anticoagulante directe. Il existe 2 classes d’héparine qui sont toutes deux des anticoagulants injectables :

• L’héparine non fractionnée (HNF) de forme intra veineuse avec un délai d’action minime et une demi-vie de 1h ce qui la rend très facilement maniable pour une utilisation dans le contexte de l’urgence (embolie pulmonaire, ischémie aiguë des membres,…). De plus, en cas de saignement non contrôlable il est possible d’administrer un antidote (sulfate de protamine). A noter qu’il existe une forme sous-cutanée avec une biodisponibilité moins favorable qui trouve sa place dans la thromboprophylaxie chez le patient souffrant d'insuffisance rénale chronique (lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30ml/mn). Il est important de noter que ce traitement entraine des variabilités inter individuelles majeures.
• L’héparine de bas poids moléculaire (HBPM), dont les noms commerciaux LOVENOX ou INNOHEP sont plus connus, diffère de l’HNF avec une demi-vie plus longue et une administration principalement sous-cutanée. Elle est indiquée principalement dans la prévention des thromboses (par exemple après une fracture de la jambe) chez le patient avec une fonction rénale normale, dans les traitements des thrombophlébites ou embolies pulmonaires ainsi que dans le cadre d’un relai pour encadrer un geste chirurgical chez le patient traité par AVK.

Anticoagulants oraux directs 

Depuis les années 2010, les anticoagulants oraux directs (AOD), anciennement appelés nouveaux anticoagulants oraux, ont obtenu leur autorisation de mise sur le marché.

A la différence des AVK qui inhibent la synthèse de plusieurs facteurs de la coagulation, les AOD luttent contre la formation des caillots en ciblant le facteur II pour le Dabigatran (Pradaxa) ou le facteur Xa pour le Rivaroxaban (Xarelto), l’Apixaban (Eliquis) et plus récemment l’Edoxaban (Lixiana).

Contrairement aux AVK, les AOD ont un délai d’action très court (de l’ordre de quelques heures) et ont une élimination en partie rénale (surtout le Dabigatran).

De plus, le principal avantage des AOD est qu’ils ne nécessitent pas de surveillance biologique de l’effet. Tout comme les AVK, la seule voie d’administration est orale. La forme des comprimés dépend de chaque molécule. Ils disposent des mêmes indications thérapeutiques à l’exception de la prévention thrombo-embolique dans le cadre des arythmies cardiaques par fibrillation auriculaire d’origine valvulaire (rétrécissement mitral et prothèse mécanique).

Le suivi du degré d’anticoagulation peut être mesuré par des tests spécifiques (mesure de l’activité anti Xa ou mesure du temps de thrombine dilué pour le Dabigatran). Leur mode d’action dans la cascade de coagulation est représenté sur la figure 3. 



La littérature concernant les différents traitements anticoagulants est extrêmement abondante. Le meilleur traitement anticoagulant serait dans l’idéal celui qui préviendrait cent pour cent des évènements thrombotiques et qui n’entrainerait aucun évènement hémorragique.

Ainsi, la mise en place d’un traitement anticoagulant repose sur cette balance bénéfice-risque qu’il convient d’évaluer à l’introduction du traitement et de réévaluer régulièrement.

Le traitement par AVK étant le traitement de référence (gold standard), les auteurs se sont donc attachés à comparer l’efficacité des autres traitements en comparaison aux AVK.

La principale étude sur le sujet date de 2014 diligentée par le Dr Ruff qui au cours d’une méta-analyse [1] a démontré que les AOD en comparaison aux AVK (warfarine en l’occurrence) :

• Diminuaient la survenue d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) ou autres emboles systémiques (-19%, p<0,001) ;
• Diminuaient la survenue de saignements majeurs dont intracrânien (-52%, p < 0,0001) avec cependant une tendance en faveur d’une augmentation des saignements gastro-intestinaux

De la même manière, les études concernant la maladie thrombo-embolique veineuse retrouvent le même bénéfice en faveur de l’AOD si bien que les recommandations actuelles [2] préconisent leurs instaurations large et notamment en première intention (sauf dans le cas d’une embolie pulmonaire grave).

Depuis plus de 10 ans, compte tenu des millions de patients bénéficiant de ces traitements, le recueil des effets indésirables dans le « monde réel » par les antennes locales et nationales de pharmacovigilance existe. Les données qui en ressortent sont globalement très rassurantes et confirment la balance bénéfice-risque en faveur des AOD (et notamment de l’apixaban) [3].

Quels sont les anticoagulants naturels ?

Les plantes médicinales sont largement utilisées à travers le monde pour soigner tous types de maux. Des études in vitro ont démontré l’activité anticoagulante de certaines d’entre elles comme le gingembre, le thé vert, l’ail, le clou de girofle [4]. D’autres chercheurs s’attachent à démontrer le pouvoir anticoagulant de certaines algues retrouvées en Inde [5].

En 2005, une étude a démontré l’action antiagrégant in vitro de trois plantes présentes dans nos campagnes que sont la camomille, l’ortie et la luzerne [6].

Il est important de garder à l’esprit que bien qu’intéressantes sur le plan de la recherche pour ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques, il n’existe pas à ce jour d’études permettant de conseiller leur consommation pour prévenir un éventuel risque thrombo-embolique.

De plus, il ne paraît pas raisonnable d’interrompre ou d’arrêter un traitement anticoagulant pour privilégier la prise d’un anticoagulant naturel sans avis au préalable de son médecin traitant.

Effets secondaires : quels sont les risques d'un anticoagulant ?

Comme nous l’avons pu précédemment, la mise en place d’un traitement anticoagulant repose sur une balance bénéfice-risque. Les principaux effets secondaires provoqués par un traitement anticoagulant sont d’ordre hémorragique.

Le traitement anticoagulant peut entrainer des hémorragies mineures (gingivorragies, hématomes sous cutanées,…) mais peut aussi provoquer des hémorragies mettant en jeu le pronostic vital (hémorragie intra-crânienne, hémorragie gastro-duodénale, hématomes spontanés des muscles profonds ou des organes).

Le risque d’hémorragie est d’autant plus grand qu’il existe un surdosage. Dans le cadre d’une hémorragie secondaire à un surdosage mettant en péril la vie, il est indiqué d’administrer un antidote. Cet antidote existe pour l’héparine (sulfate de protamine), pour les AVK (vitamine K et concentré de complexe prothrombinique) mais pour un seul des AOD (Idarucizumab pour contrer l’effet du Dabigatran). Les autres effets secondaires sont plus rares. Il peut être intéressant d’ajouter le risque immuno-allergique spécifique à Fluindione (Previscan) pour lequel la Haute Autorité de Santé (HAS) a émis un avis qui interdit désormais son initiation en plus des malformations congénitales inhérentes à l’ensemble de la classe des AVK.

De plus, il existe un risque rare mais grave de thrombopénie secondaire à l’administration d’héparine qui sera détaillé dans une question spécifique.

Pendant combien de temps peut-on prendre un anticoagulant ?

La durée de traitement par anticoagulant dépend de son indication. Elle peut s’étendre de quelques semaines dans le cadre du traitement d’une thrombophlébite à la vie entière lorsqu’un patient a subi un remplacement valvulaire par une prothèse mécanique.

Avec l’avènement de nouvelles prothèses moins thrombogènes, le risque thrombotique diminue mais est toujours présent. L’observance de ces traitements au long cours dans ces maladies chroniques est souvent difficile.

Les médecins généralistes et cardiologues portent une attention particulière à l’éducation thérapeutique de ces patients. Le risque d’un traitement anticoagulant est principalement inhérent à la dose plus qu’à la durée de la prise.

Par quoi remplacer l'Eliquis ou un autre anticoagulant direct ?

Comme nous l’avons vu précédemment, les AOD (Dabigatran, Rivaroxaban, Edoxaban, Apixaban) bénéficient du meilleur profil efficacité-sécurité en comparaison aux autres thérapeutiques disponibles.

Cependant, étant donné leur élimination rénale, les AOD sont contre indiqués chez les patients insuffisants rénaux chroniques sévères et terminaux définis par une clairance de la créatinine inférieure à 15-30ml/mn (soit grade 4 ou 5 de la classification MRC).

Dans ce rare cas, chez les patients auparavant traités par AOD, il est donc indiqué de remplacer le traitement par une héparine non fractionnée. A ce jour, il n’existe aucun rationnel scientifique pour prescrire deux AOD ou pour prescrire une association AOD et AVK.

Lovenox et autres héparines : pourquoi et comment faut-il faire pour surveiller les niveaux de plaquettes ?

Outre le risque hémorragique commun à tous les traitements anticoagulants, la complication redoutée d’un traitement par héparine est la thrombopénie induite. C’est une complication grave qui entraine une baisse des plaquettes et un état d’hypercoagulabilité qui peut entrainer des thromboses.

La physiopathologie repose sur une réaction immunologique secondaire à la production d’anticorps anti-facteur plaquettaire 4 (anti PF4) qui active les plaquettes circulantes et qui entraine une thrombopénie de consommation et des thromboses. Le risque dépend du type d’héparine utilisé (risque plus élevé pour l’HNF que pour les HBPM), de l’origine de l’héparine (bovine), du mode d’administration (risque augmenté en sous-cutané) , de l’indication (prophylaxie est plus risquée qu’un traitement curatif) et de la durée (risque augmenté si prescription prolongée) [7].

Afin de dépister cette complication, lorsque le traitement par Lovenox est prescrit dans un contexte chirurgical ou traumatique (plus à risque de développer une thrombopénie induite à l’héparine), alors il est recommandé de surveiller les plaquettes 2 fois par semaine pendant 1 mois puis 1 fois par semaine. Cette surveillance s’effectue lors d’un bilan biologique réalisé au laboratoire. Hors contexte chirurgical ou traumatique, il est recommandé de réaliser un dosage de plaquettes de « référence » avant administration de Lovenox.

Peut-on prendre du Doliprane ou de l'Aspirine avec un anticoagulant ?

Le Doliprane (paracétamol) est un médicament antalgique et antipyrétique utilisé à travers le monde entier. L’intoxication au paracétamol est largement documentée dans la littérature. Elle peut entrainer une insuffisance hépatocellulaire ou une hépatite cytolytique pouvant nécessiter une transplantation. Il ne semble pas exister de sur-risque chez les patients traités au long cours par anticoagulant.

En revanche, les études [8] démontrent qu’un traitement par paracétamol modifierait le taux d’anticoagulation mesuré par l’INR. Ainsi, dans le cadre d’une prise prolongée de paracétamol, il paraît raisonnable de surveiller l’INR afin d’adapter la dose d’AVK. Compte tenu du métabolisme rénal des anticoagulants oraux directs, il n’existe pas de contre-indications à la prise conjointe AOD-paracétamol.

L’aspirine (acide acetyl salycilique) est le principal traitement de la classe des anti-agrégants. A faible dose (75 à 150mg), l’aspirine dispose d’une activité anti-agrégant tandis qu’à dose plus élevée (500mg à 1g) elle prend un rôle anti inflammatoire (dont l’indication est essentiellement la péricardite).

A dose faible, dose recommandée pour la prévention cardiovasculaire chez le patient à risque ou chez le patient ayant déjà présenté un épisode ischémique (syndrome coronarien aigu notamment), il existe un sur-risque hémorragique minime. Ce risque augmente nettement lorsque l’aspirine est prescrite à dose anti inflammatoire chez un patient déjà traité par un médicament anticoagulant. Pour rappel, l’aspirine ne doit pas être considérée comme un traitement antalgique mais plutôt comme un médicament qui fluidifie le sang.

Il est indispensable de comprendre que les médicaments anticoagulants sont pourvoyeurs de complications dramatiques en cas de mésusage. Toute introduction d’un nouveau médicament est à risque de modifier l’efficacité du traitement anticoagulant. Le médecin traitant est la personne-ressource permettant d’adapter la prise en charge pour encadrer au mieux l’introduction ou l’arrêt de ces médicaments pour limiter au maximum les interactions médicamenteuses.

Quand arrêter la prise d'anticoagulant avant une chirurgie ?

La stratégie d’arrêt d’une anticoagulation avant une chirurgie est une prise en charge complexe. Elle est sous la dépendance du binôme anesthésiste-chirurgien qui ensemble vont établir le risque hémorragique de la chirurgie et le risque thrombotique du patient.

En effet, la stratégie d’arrêt de l’anticoagulation dans un cas de phlébite qui date de 6 mois auparavant et d’un accident vasculaire cérébral ischémique (AVC) 5 jours avant sera considérablement différente.

Certaines chirurgies dites à risque hémorragique mineure (cataracte, extraction dentaire, coloscopie sans biopsie,…) peuvent être réalisées sous AVK (si l’INR est dans la cible attendue). La majorité des opérations nécessitent donc un arrêt des antivitamines K 5 jours avant l’opération dans l’objectif d’obtenir une concentration circulante minime (INR < 1,5). Dans certains rares cas (valve mécanique, maladie thrombo-embolique veineuse < 3 mois, AVC < 3-6mois, thrombophilie), il est indiqué d’effectuer un relais (arrêt des AVK 5 jours avant la chirurgie) par héparine (HBPM à privilégier).

La mise sur le marché des anticoagulants oraux directs a simplifié la prise en charge péri opératoire de ces patients. Dans le cadre d’une chirurgie mineure à faible risque hémorragique, le traitement par AOD ne sera pas donné la veille au soir ni le matin de l’intervention. Dans les autres cas, les AOD seront arrêtés 3 jours avant l’intervention chirurgicale (Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban) ou 4 à 5 jours avant pour le Dabigatran (lorsque la clairance de la créatinine est respectivement inférieure à 30 et 50ml/mn). Il n’est jamais indiqué de relais dans le cadre d’un traitement par AOD.

L’immense majorité des interventions peuvent être réalisées sous traitement par aspirine à visé antiagrégant. Ainsi, le traitement sera maintenu à la dose habituelle jusqu’au matin de l’intervention. Dans le cas particulier de la neurochirurgie, il est indiqué d’arrêter le traitement par aspirine 3 jours avant la chirurgie devant un bénéfice risque en défaveur de la protection myocardique dans cette situation.

L’autorisation de mise sur le marché des AOD a complètement renouvelé la prise en charge des patients sous anticoagulants. Avec une tolérance excellente et des effets indésirables rares, la prescription de ces médicaments devrait s’intensifier.

Afin de prévenir l’apparition d’effets indésirables, les précautions d’emploi émises par les pharmaciens et les laboratoires doivent être scrupuleusement respectées. La gestion d’un traitement anticoagulant nécessite de solides connaissances afin de ne jamais faire pencher la balance bénéfice-risque en défaveur du patient.

Sources

1. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 15 mars 2014;383(9921):955‑62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24315724/
2. Sanchez O, Benhamou Y, Bertoletti L, Constant J, Couturaud F, Delluc A, et al. Recommandations de bonne pratique pour la prise en charge de la maladie veineuse thromboembolique chez l’adulte. Version courte. Revue des Maladies Respiratoires. févr 2019;36(2):249‑83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30799126/
3. rapport_reev_aco_cteval234_2018-02-09_15-38-37_999.pdf [Internet]. [cité 14 août 2022]. Disponible sur : https://www.has-sante.fr/
4. Chegu K, Mounika K, Rajeswari M, Vanibala N, Sujatha P, Sridurga P, et al. In vitro study of the anticoagulant activity of some plant extracts. World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences. 14 mai 2019;7:904‑13. https://www.researchgate.net/publication/333079022_IN_VITRO_STUDY_OF_THE_ANTICOAGULANT_ACTIVITY_OF_SOME_PLANT_EXTRACTS
5. Venkatesan M, Arumugam V, Pugalendi R, Ramachandran K, Sengodan K, Vijayan S, et al. Antioxidant, anticoagulant and mosquitocidal properties of water soluble polysaccharides (WSPs) from Indian seaweeds. Process Biochemistry. 2019;
6. Pierre S, Crosbie L, Duttaroy AK. Inhibitory effect of aqueous extracts of some herbs on human platelet aggregation in vitro. Platelets. déc 2005;16(8):469‑73.
7. Reserves IUTD. Orphanet: Thrombopénie induite par l’héparine [Internet]. [cité 14 août 2022]. Disponible sur : https://www.orpha.net/
8. Hylek EM, Heiman H, Skates SJ, Sheehan MA, Singer DE. Acetaminophen and other risk factors for excessive warfarin anticoagulation. JAMA. 4 mars 1998;279(9):657‑62.