Cancer du pancreas : diagnostic et traitements

Cette tumeur est souvent découverte trop tardivement, en l’absence de signes spécifiques. Les patients peuvent souffrir de douleurs sous les côtes, du côté gauche mais ces symptômes sont communs à d’autres maladies.

Certains contractent une jaunisse. Des examens complémentaires s’imposent donc à l’hôpital. Un diagnostic plus précis déterminera s’il s’agit d’une tumeur et si elle est opérable. Un marqueur génétique du tractus gastro-intestinal, le CA19-9, permettra, en outre, d’identifier s’il s’agit d’un carcinome pancréatique. Certaines formes de cancers du pancréas, comme les tumeurs endocrines de cet organe, bénéficient d’un meilleur pronostic aujourd’hui.

Le développement de nouveaux traitements, notamment des thérapies ciblées comme le masitinib, se poursuit. La recherche avance : une équipe du Centre de recherche en cancérologie de Toulouse vient de découvrir un mécanisme impliqué dans la progression du cancer du pancréas vers son stade métastatique.

Ce mécanisme repose sur l’activation de la protéine FAK dans des cellules du micro-environnement tumoral. Et une thérapie ciblée qui inhibe cette même protéine dans les cellules cancéreuses est actuellement développée. 

État des lieux avec Julien Taieb, MD, PhD, Chef du service de gastro-entérologie et d'oncologie gastro-intestinale de l'hôpital européen Georges Pompidou (Paris).

Son incidence a considérablement augmenté au cours des dernières années, pour passer de 5 000 cas par an en France en 2005 à 18 000 cas en 2018. Le cancer du pancréas deviendra probablement la 3e cause de mortalité par cancer dans le monde en 2030. L’apport des chimiothérapies adjuvantes a permis d’augmenter de 20 à 40 % les chances de guérison. Tous les malades opérés ou non opérés ont aujourd’hui 4 fois plus de gens de guérison après chirurgie qu’il n’y a 20 ans. 

Les progrès ont été réalisés essentiellement via des protocoles de poly-chimiothérapies, que ce soit chez les personnes opérables en situation de chimiothérapie adjuvante après la chirurgie, ou chez celles non opérables et non curables recevant un traitement palliatif du cancer (pour prolonger leur durée et qualité de vie pendant plusieurs années). 

Ces protocoles de poly-chimiothérapies sont beaucoup moins toxiques que dans d’autres cancers. Ils sont plutôt bien tolérés bien que plus agressifs que de simples chimiothérapies. 

Un diagnostic plus précoce permet de traiter plus facilement ce cancer. A l’inverse, cela participe à l’augmentation de l’incidence, avec d’avantage de cancers du pancréas détectés qu’auparavant. L’augmentation de l’incidence a probablement également des causes alimentaires, le pancréas étant un organe de digestion. 

La gemcitabine a toujours été bien tolérée. Elle s’administrait en monothérapie de 1997 à 2011.Depuis, des progrès ont été accomplis tous les ans pour traiter le cancer du pancréas, très difficile à traiter, avec notamment l’arrivée de la thérapie ciblée masitinib pour certains patients. Nous, oncologues, continuons donc d’intensifier les chimiothérapies, pour faire progresser la médiane de survie des patients. 

S’agissant des personnes atteintes d’un cancer métastatique, ces avancées ont permis de passer de 6 à 12 mois de survie, en substituant la tri-chimiothérapie à la gemcitabine. Ce cancer est naturellement très agressif : la survie sans traitement est réduite à seulement 4 mois. 

Cependant, la gemcitabine est toujours administrée seule à certains patients (20 à 30 % des personnes atteintes d’un cancer du pancréas), lesquels ne peuvent pas recevoir de triples chimiothérapies : les sujets âgés et les personnes qui ont reçu de la chimiothérapie pour un autre cancer. 

Les nouvelles chimiothérapies de première ligne pourront désormais être administrées en deuxième ligne. Nous pouvons faire bénéficier aux patients de nouvelles séquences thérapeutiques possibles. A l’hôpital Georges Pompidou, dans mon service, plus de 10 malades atteints d’un cancer métastatiques ont connu plus de 2 ans de survie (dont un, plus de 10 ans de survie), ce qui était extrêmement rare il y a quelques années. 

Entre les patients que opérables et ceux dont les cancers sont métastatiques, se trouve un groupe atteint de tumeurs localement avancées, pas encore métastasées, que la chirurgie ne peut pas retirer essentiellement en raison de leur lien avec les vaisseaux du pancréas qui nourrissent tout notre tube digestif (colon, intestin grêle…) et ne peuvent pas être coupés. 

L'étude AB12005 a évalué le masitinib à la dose de 6,0 mg/kg/jour, en association avec la gemcitabine dans le traitement en première ligne de ces patients atteints d'un cancer du pancréas avec douleur, non opérable localement avancé ou métastatique.

L’objectif principal de l’étude devait être considéré comme atteint en cas d’augmentation statistiquement significative de la survie, soit dans la population globale présentant une douleur, soit dans la population présentant une douleur et une tumeur localement avancée non opérable.

Le masitinib est, en effet, une molécule qui joue sur l’immunité (les cellules lymphocytaires), sur l’inflammation et aussi sur la douleur, laquelle est très fréquente dans le cancer du pancréas. 

Au-delà des vaisseaux qui nourrissent notre tube digestif, des plexus nerveux rétropancréatiques sont présents dans le fond de l’abdomen. Ces paquets nerveux sensitifs sont à la source d’une douleur transfixiante très violente, signe de l’extension locorégionale de la maladie et de l’inflammation. Déjà, les données de la première étude de phase 3 sur le masitinib, AB07012, et les publications scientifiques montraient qu’environ 50 % des patients atteints d’un cancer du pancréas présentaient une douleur au démarrage de l’essai et que 25 % à 50 % étaient atteints de tumeurs localement avancées et non opérables. 

Cette nouvelle étude internationale, AB12005, a, cette fois ci, été conduite sur 383 patients en combinant masitinib avec la chimiothérapie (gemcitabine). Elle a montré une augmentation de la survie sans progression, de deux mois, et une réduction de la douleur chez un sous-groupe de 100 patients dont les tumeurs (non métastasées) ne sont pas opérables. Ce qui a représenté une réduction du risque de mortalité de 54 % sur la durée de l’étude (quatre ans). Deux mois peuvent paraître peu mais c’est beaucoup pour un cancer dont la survie est très courte. C’est une amélioration s’ajoute d’ailleurs aux mois de survie gagnés dans ce cancer au cours des dernières années de 4 mois à 12 mois et maintenant 14 mois.  

C’est la première fois que des résultats probants ont été obtenus en termes de survie globale avec masitinib. Cependant, cette étude a tout de même une limite car elle porte sur un effectif réduit de 100 personnes dont les tumeurs (non métastasées) ne sont pas opérables, ce qui n’est pas beaucoup en cancérologie. Reste désormais à savoir si ces résultats seront suffisants pour que les agences du médicament accordent une autorisation de mise sur le marché ou si cette dernière sera conditionnelle à une ou plusieurs études complémentaires. 

Seuls 10 à 20 % des malades sont opérables, avec à peine 10 % de survie à long terme s’ils ne reçoivent aucun traitement. Ce qui veut dire que 90 % des malades vont récidiver à long terme s’ils ne sont pas traités. D’où l’intérêt d’avoir de nouveaux traitements ou de nouvelles combinaisons thérapeutiques. 

Nous recourrons de plus en plus à des stratégies combinées avec radiothérapie, chimiothérapie, chirurgie de patients, lesquels n’étaient pas opérables avant. L’intensification de la chimiothérapie avec des techniques de radiothérapie qui permettent des radiations beaucoup plus précises et plus fortes, donnent de bons résultats à court terme.

A moyen terme, de nouvelles thérapies ciblées sont en cours de développement pour ce cancer du pancréas difficile à traiter. L’immunothérapie, grande star des traitements actuels en oncologie, n’est pas efficace pour s’attaquer au cancer du pancréas.

D’autres stratégies ciblent les macrophages, avec des vaccins thérapeutiques combinés à des immunothérapies. Des recherches s’attaquent aussi aux voies d’addiction métabolique, en privant la tumeur d’acides animés pour l’empêcher de se développer.

Grâce à ces nouveaux traitements, nous espérons un jour pouvoir changer la donne pour chacun des trois groupes de patients : opérables, avec tumeurs localement avancées et avec cancers métastatiques.  

Sources

1. https://www.inserm.fr/actualites-et-evenements/actualites/cancer-pancreas-piste-pour-lutter-contre-apparition-metastases
2. Deplanque 2015, Ann Oncol. doi: 10.1093/annonc/mdv133. http://annonc.oxfordjournals.org/content/26/6/1194
3. Balaban EP, et al. Locally Advanced Unresectable Pancreatic Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Summary. J Oncol Pract. 2017 Apr;13(4):265-269. doi: 10.1200/JOP.2016.017376.